I-72 chạy khoảng trên 2 dặm (3,2 km) trong tiểu bang Missouri. Điểm đầu phía tây của nó là một nút giao thông lập thể với Quốc lộ Hoa Kỳ 61 đến Cầu Tưởng niệm Mark Twain trên Sông Mississippi. Cầu này nối thành phố Hannibal với tiểu bang Illinois. Hiện nay, chỉ có hai lối ra cho I-72 trong tiểu bang Missouri.

Trong tiểu bang Illinois, I-72 chạy khoảng 182 dặm (293 km). Các đoạn của I-72 và I-172 từ Springfield đến Quincy thường được gọi tên là Xa lộ cao tốc Trung Illinois (CIE). Tính đến năm 2007, I-72 có một xa lộ thương mại là Xa lộ vòng Thương mại 72 trong thành phố Jacksonville.

Gần Valley City ở mốc dặm số 42 là hai cầu Valley City Eagle. Hai cầu riêng biệt cho hai chiều xe bắt qua Sông Illinois trong vùng nông thôn trung-tây tiểu bang Illinois. Gần mốc dặm 78 có một biển dấu đánh dấu kinh tuyến 90 độ.

Tại điểm đầu phía đông trong thành phố Champaign, I-72 tiếp tục và trở thành Phố Church (chiều đi hướng tây) và Phố University (chiều đi hướng đông). Cả hai chiều thành đường phố một chiều chạy thêm khoảng 3 dặm (4,8 km) vào trong phố chính Champaign.